清華大學醫(yī)學院基礎醫(yī)學系、結構生物學中心教授李海濤課題組近日在《自然》雜志在線發(fā)表了題為《ZMYND11關聯(lián)組蛋白變體H3.3賴氨酸36*基化（H3.3K36me3）修飾至轉錄延伸與腫瘤抑制》（ZMYND11 links H3.3K36me3 to transcription elongation and tumour suppression) 的研究論文，ELISA試劑盒報導了腫瘤抑制因子ZMYND11利用其串聯(lián)“Bromo-ZnF-PWWP”結構域識別組蛋白變體H3.3K36me3修飾的分子機制，并探討了該識別在轉錄延伸水平控制腫瘤發(fā)生的分子細胞機制，進一步揭開錯綜復雜的表觀遺傳調(diào)控的神秘面紗。
真核生物基因表達調(diào)控不僅依賴于特定的DNA 序列元件，而且還受到特定組蛋白翻譯后修飾的精密調(diào)節(jié)。目前鑒定出的組蛋白修飾化學類型已超過25種，包括甲基化，酰基化，磷酸化等。這些組蛋白修飾及其組合被認為構成一組廣義上的“組蛋白密碼”，是表觀遺傳調(diào)控的重要機制之一。此外，各種組蛋白（H1，H2A， H2B，H3和H4）還普遍存在不同的序列變體。組蛋白變體和組蛋白修飾賦予組蛋白巨大的信息荷載能力，參與構成一層超越DNA序列的表觀遺傳信息，在染色質(zhì)結構調(diào)節(jié)及基因表達調(diào)控等過程中起著關鍵作用。ELISA試劑盒目前發(fā)現(xiàn)很多疾病與組蛋白修飾異常有著非常重要的關聯(lián)，因此研究組蛋白修飾的產(chǎn)生，消除以及讀取機制，對深入了解基因功能調(diào)控機制以及疾病的發(fā)生和治療等都有著重要意義。
該研究揭示出生物體內(nèi)存在組蛋白變體特異的甲基化識別蛋白。這種對組蛋白變體和甲基化修飾類型的雙重識別，是組蛋白修飾識別機制上的新亮點，體現(xiàn)了真核生物表觀遺傳調(diào)控的復雜性和重要性。相關結構研究成果也為后續(xù)ZMYND11靶向的小分子抑制劑篩選，以及基于結構的藥物設計提供了重要理論基礎。
該論文是在清華大學教授李海濤（結構生物學）、美國安德森癌癥中心助理教授石曉冰（細胞生物學）以及美國貝勒醫(yī)學院助理教授李蔚（生物信息學）的通力協(xié)作下完成的。整個論文涵蓋了結構生物學、細胞生物學和功能基因組學等方面研究內(nèi)容，充分體現(xiàn)了當前生命科學研究中多學科深度交叉的趨勢。
在該項研究中，李海濤課題組利用北京同步輻射光源生物大分子晶體學光束線站線站（1W2B）收集了一套ZMYND11 Bromo-ZnF-PWWP晶體在鋅原子吸收邊附近（1.2825 ？）分辨率為1.95 ？的衍射數(shù)據(jù)。隨后，利用鋅-單波長反常散射法破解了非多肽結合條件下Bromo-ZnF-PWWP串聯(lián)結構域相位，并完成結構解析。ELISA試劑盒這一工作為后續(xù)的促結晶突變體設計、復合物晶體生長，以及結構測定奠定了重要基礎。數(shù)據(jù)采集過程中得到北京同步輻射光源及其線站工作人員的大力協(xié)助。本研究工作得到科技部“973”、自然科學基金委面上等項目資助。
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